Кампто 100 мг 5 мл N1 концентрат для приготовления раствора для инфузий

По 5 мл концентрата для раствора для инфузий в полипропиленовом флаконе, по 1 флакона в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Фармакокинетика иринотекана и SN-38 (его активного метаболита) была изучена при 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 100-750 мг/м2. Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы.

Иринотекан метаболизируется различными ферментными системами, включая эстеразы, в результате чего образуется метаболит SN-38. Неактивный метаболит SN-38G образуется путем опосредованной уридин дифосфат-глюкуронил-трансферазы 1А1 (УГТ1А1) глюкуронизации. Иринотекан также может подвергаться окислительному метаболизму, опосредованному изоферментом CYP3A4, что приводит к образованию фармакологически неактивных продуктов окисления, один из которых может быть гидролизован карбоксилэстеразами с образованием SN-38.

Распределение иринотекана в плазме крови двух- или трёхфазное. Средний период полувыведения иринотекана в плазме крови в первую фазу трехфазной модели составляет 12 мин, во вторую фазу - 2,5 ч, в последней фазе - 14,2 ч. Максимальная плазменная концентрация иринотекана и SN-38 достигалась к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела. Выделяется почками в неизмененном виде (в среднем 19,9%) и в виде метаболита SN-38 (0,25%). С желчью выводится около 30% препарата как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для SN-38 - 95%.

Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана.

В тканях иринотекан метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит его по своей активности.

Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации. В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии Р388).

Антинеопластические средства. Код АТС L01X X19.

Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с глюкокортикостероидными препаратами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) - концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его следует отменить как минимум за одну неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38. Это следует принимать во внимание при применении иринотекана с такими препаратами.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Это необходимо учитывать при одновременном приеме указанных препаратов. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за одну неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Убитая или инактивированная вакцина может быть введена, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При одновременном применении иринотекана и бевацизумаба не было отмечено значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его метаболита SN-38, тем не менее это не исключает повышение взаимной токсичности.

Взаимодействия, характерные для всех противоопухолевых препаратов

У пациентов с опухолевыми заболеваниями применение антикоагулянтов является обычной практикой в связи с повышенным риском развития тромботических явлений. В случае, если показано применений антагонистов витамина К, следует более часто контролировать значения Международного Нормализованного Отношения (МНО). Это связано с тем, что данная группа препаратов обладает узким терапевтическим индексом, а также в связи с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью способности к тромбообразованию крови и возможностью взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой терапии.

Одновременное применение противопоказано: вакцина желтой лихорадки: риск развития системной реакции на вакцины, в том числе с легальным исходом.

Одновременное применение не рекомендуется:

• живые ослабленные вакцины (кроме вакцины желтой лихорадки): риск развития системных заболеваний, возможно с летальным исходом (например, инфекций). Такой риск повышается у пациентов, иммунитет которых уже ослаблен основным заболеванием. У таких пациентов следует применять инактивированные вакцины (например, против полиомиелита);
• фенитоин: риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в желудочно-кишечном тракте на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

Следует применять с осторожностью: циклоспорин, такролимус: значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Нет информации, что иринотекан подвержен влиянию цетуксимабом или наоборот.

Действующее вещество: иринотекан;

1 флакон содержит 100 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

другие составляющие: D-сорбит, кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Кампто® ЦС головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов после введения препарата Кампто® ЦС.

Применение препарата Кампто® ЦС может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности.

Иринотекан может приводить к повреждению плода при применении у беременных. Адекватных хорошо контролируемых исследований применения иринотекана у беременных не проводилось.

Пациентки детородного возраста и их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии и в течение трех месяцев после завершения лечения. В случае если иринотекан применяется во время беременности или беременность наступила в период терапии иринотеканом, пациентку следует предупредить о возможном вреде для плода.

На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Данное лекарственное средство предназначено для лечения исключительно взрослых.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой пациентам, которые не получали предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

· как монотерапия пациентам, которым установлен режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом Кампто применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермальному фактору роста пациентам, ранее не получавшим лечения от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана, оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Кампто применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением или без бевацизумаба) Кампто применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

• Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлорида тригидрата или к любому из вспомогательных компонентов препарата Кампто.

• Период кормления грудью.

• Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза.

• Тяжелая недостаточность костного мозга.

• Состояние здоровья по индексу ВОЗ >2.

• Сопутствующее лечение зверобоем.

Препарат предназначен для лечения только взрослых. Раствор для инфузий следует вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам, вводимым путем инъекции, препарат Кампто следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения имеется заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отбирают калиброванным шприцем необходимое количество раствора Кампто из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащую 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы препарата.

При монотерапии препарат Кампто обычно назначают 1 раз в 3 нед. В то же время пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или находящимся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата.

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендуемая доза Кампто составляет 350 мг/м2 поверхности тела, введенных путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 минут через каждые 3 недели.

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение): эффективность и безопасность применения препарата Кампто в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) оценивали по следующей схеме дозировки - Кампто и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели. Рекомендуемая доза Кампто составляет 180 мг/м2 поверхности тела, введенных путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или 5-фторурацила. Обычно применяют такую ​​же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы.

Кампто следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения диареи, связанной с лечением.

В начале следующего введения путем инфузии дозу Кампто и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии последующих побочных реакций дозу препарата Кампто и/или 5-ФУ следует снизить на 15-20%.

- гематотоксичность (нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3-4 степени, сопровождающаяся лихорадкой 2-4 степени), тромбоцитопения и лейкопения (4 степени));

- негематологическая токсичность (3-4 степени).

Пациентам старше 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом Кампто следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функций печени.

Монотерапия.

• Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу Кампто необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, более 50%, клиренс иринотекана снижается, вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза Кампто составляет 350 мг/м2 поверхности тела.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 раза рекомендуемая доза Кампто составляет 200 мг/м2 поверхности тела.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза не следует применять Кампто.

Информация о применении препарата Кампто в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функций почек.

Кампто применять пациентам с нарушением функций почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводили.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются в более интенсивном наблюдении.

Подобно другим противоопухолевым препаратам, Кампто следует готовить к применению и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток обязательно.

При попадании концентрата или раствора для инфузии на кожу следует незамедлительно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а при попадании на слизистые оболочки следует незамедлительно смыть водой.

Утилизация.

Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Описанные в этой главе побочные реакции относятся к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, соответствовали побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимаба (например, акнеобразная сыпь 88%).

Артериальная гипертензия 3-й степени являлась основным существенным фактором риска, сопровождавшим добавление бевацизумаба в схему лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только болюсный иринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба.

При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, описанные у таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз/эмболия.

Часто побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто побочные реакции 3-4 степеней тяжести: фебрильная нейтропения.

Полную информацию о побочных реакциях на капецитабин см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто побочные реакции 3 и 4 степеней тяжести: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда.

О перечисленных ниже побочных реакциях, расцененных как возможно или предположительно связанных с применением препарата Кампто, сообщалось для 765 пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии в рекомендуемой дозе 350 мг/м ² поверхности тела, и для 145 пациентов, получавших Кампто в комбинации. с 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендуемой дозе 180 мг/м ² поверхности тела.

Расстройства желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующей дозу Кампто.

• Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергавшихся оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 14% пациентов. Медиана развития первого эпизода жидких стула составляла 5 дней с момента введения Кампто.
• Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергавшихся оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 3,9% пациентов.

Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, один из них получил бактериологическое подтверждение (Clostridium difficile).

Тошнота и рвота.

• Монотерапия: тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались приблизительно у 10% пациентов, получавших антирвотные средства.
• Комбинированная терапия: отмечалась более низкая частота развития тошноты и рвота тяжелой степени (2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Обезвоживание.

Были описаны случаи обезвоживания, обычно связанные с диареей и/или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей и/или рвотой, имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Кампто и/или лоперамида, наблюдались со следующей частотой:

• монотерапия: менее чем у 10% пациентов;
• комбинированная терапия: 3,4% пациентов.

Сообщалось о редких случаях обструкции кишечника, кишечной непроходимости или желудочно-кишечном кровотечении, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующей дозу. Нейтропения носила обратный и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

• Монотерапия: нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов; при этом у 22,6% от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов <500 клеток/мм ³ ). В течение циклов лечения, подвергавшихся оценке, у 18% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток/мм3 ^, а у 7,6% – ниже уровня 500 клеток/ ^мм3 . Обычно полное выздоровление наступало к 22-му дню. О развитии лихорадки с тяжелой нейтропенией сообщалось для 6,2% пациентов в 1,7% циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались примерно у 10,3% пациентов (2,5% циклов лечения). Приблизительно у 5,3% пациентов (1,1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу. Приблизительно для 58,7% пациентов сообщалось об анемии (у 8% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл, а у 0,9% – менее 6,5 г/дл). У 7,4% пациентов (1,8% циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм3 ⁾ ; у 0,9% пациентов (0,2% циклов) количество тромбоцитов снижалось до ≤ 50000/мм ³ . Почти у всех пациентов выздоровление наступало к 22 дням.
• Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, при этом у 9,8% из указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов <500 клеток/мм ³ ). В течение циклов лечения, подвергавшихся оценке, у 67,3% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток/мм3 ^, а у 2,7% – ниже уровня 500 клеток/ ^мм3 . Обычно полное излечение наступало к 7 ‑8 дню. У 3,4% пациентов и у 0,9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались примерно у 2% пациентов (0,5% циклов лечения); примерно у 2,1% пациентов (0,5% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному исходу. У 97,2% пациентов сообщалось об анемии (у 2,1% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл). Тромбоцитопения (<100000 тромбоцитов/мм3 ⁾ наблюдалась у 32,6% пациентов и в 21,8% циклах лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов <50000/мм ³) не наблюдалось.

В постмаркетинговом периоде применения было получено сообщение о 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазии.

У пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные расстройства и реакции на месте проведения инфузии.

Острый холинергический синдром.

Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов при монотерапии и у 1,4% пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, возникающие во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Кампто. Эти симптомы исчезали после введения атропина.

Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Четко установленной причинной связи с применением препарата Кампто не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии, и у 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали редко и были легкой степени.

Со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.

Со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющиеся в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеция обратного характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций лёгкой степени.

Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических/анафилактоидных реакций.

Со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги и парестезия.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии в отсутствие прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2% пациентов), щелочной фосфатазы (8,1% пациентов) или билирубина (1,8% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и носило временный характер.

У 7,3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии в отсутствие прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней АЛТ (15% пациентов), АСТ (11% пациентов), щелочной фосфатазы (11% пациентов) или билирубина (10% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1 или 2 степенью тяжести и носило временный характер. Временное повышение 3 степени наблюдалось соответственно у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев повышения 4 ступени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, преимущественно связанных с диареей и рвотой.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговом периоде были получены очень редкие сообщения о временных расстройствах речи, связанных с применением препарата Кампто.

Клинические исследования.

• Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозах 100–125 мг/м ² поверхности тела 1 раз в неделю.

Применение иринотекана оценивали в 3 исследованиях с участием 304 пациентов с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки, которые после курса лечения, основанного на 5-ФУ, прогрессировали или рецидивировали. 5 (1,6%) летальных исходов были потенциально связаны с применением лекарственного средства. У этих 5 пациентов наблюдалась совокупность реакций (миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, обструкция тонкого кишечника, накопление жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея и дегидратация), являющиеся известными эффектами иринотекана. У других 9 пациентов развилась нейтропеническая лихорадка (определяется как сочетание нейтропении 4 степени при NCI и лихорадке 2 или выше степени). Пациенты поправились после проведения поддерживающей терапии.

81 пациент (26,6%) был госпитализирован из-за развития реакций, расцененных как связанные с применением иринотекана. Основными причинами госпитализации, связанной с применением препарата, были диарея (с тошнотой и/или рвотой или без), нейтропения/лейкопения (с диареей и/или лихорадкой или без), а также тошнота и/или рвота. В течение цикла лечения и в последующих циклах коррекция дозы иринотекана осуществлялась, основываясь на индивидуальной переносимости лечения пациентами. Наиболее частыми основаниями для снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения. 13 пациентов (4,3%) прекратили применение иринотекана из-за развития побочных реакций.

• Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозах 300-350 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед.

В 2 исследованиях иринотекан получили 316 пациентов с метастатическим колоректальным раком, прогрессировавшим после предыдущего курса терапии 5-ФУ. 3 (1%) летальных исходов (инфекционное заболевание на фоне нейтропении, диарея 4 степени и астения) были потенциально связаны с лечением иринотеканом. 60% пациентов, получавших иринотекан, были хотя бы один раз госпитализированы в результате серьезных побочных реакций, связанных или нет с применением иринотекана. Возникновение побочных реакций стало причиной прекращения применения иринотекана у 8% пациентов.

• Список побочных реакций.

- Связанные, по мнению исследователей, с применением лекарственного препарата побочные реакции (степеней 1-4 по NCI), зарегистрированные более чем в 10% из 304 участников 3-х исследований применения препарата 1 раз в неделю, приведенные в таблице ниже по группам по системам органов и в порядке понижения частоты.

* Включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушение мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболия сосудов.

Побочные реакции 3 или 4 степеней, зарегистрированные в клинических исследованиях со схемами дозирования 1 раз в неделю или 1 раз в 3 недели (N=620), перечислены в таблицах ниже.

- Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степеней (по NCI), которые наблюдались у более чем 10% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях:

- связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степеней (по NCI), которые наблюдались у 1-10% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях:

- связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степеней (по NCI), которые наблюдались у менее чем 1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях:

В клинических исследованиях сообщалось о дополнительных реакциях, связанных с применением препарата, но такие реакции не удовлетворяют указанным выше критериям (реакции 1-4 степеней по NCI, встречающиеся у более чем 10% участников, или явления 3-4 степеней по NCI, связанные с применением препарата). Такими реакциями являются ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, краснота лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образование язв толстой кишки.

Послерегистрационное наблюдение.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы.

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.

• Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны нечастые случаи струкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предыдущего колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника.

В редких случаях наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

• Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функций почек и ОПН, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и/или снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

• Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций.

• Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезия.

• Со стороны нервной системы.

У пациентов, применявших иринотекан, сообщалось о нарушении речи, как правило, транзиторной. В некоторых случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, развивавшимся во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.

• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

• Исследование.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, преимущественно связанных с диареей и рвотой. Очень редко сообщалось о повышении уровней трансаминаз (т.е. АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.

Были получены сообщения о передозировке, что может привести к летальному исходу, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату Кампто не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Хранить при температуре ниже 25°C. Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Особые меры безопасности при хранении.

Раствор препарата Кампто в растворах для инфузий (0,9% раствор (масса/объем) натрия хлорида и 5% раствор (масса/объем) глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение до 28 дней при условии защищения от воздействия света и хранение в контейнерах из полиэтилена низкой плотности или ПВХ-контейнерах при 5°C или 30°C. Было продемонстрировано, что при отсутствии защиты от света раствор сохраняет физико-химическую стабильность до 3 дней.

В то же время, с целью снижения риска микробиологической контаминации, рекомендуется готовить растворы для инфузии непосредственно перед введением и проводить инфузии как можно скорее после приготовления раствора. Если раствор не введен сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор не готовили в контролируемых и валидированных асептических условиях, его следует хранить при 2–8°C в течение не дольше 24 часов.

Препарат применяется в лечении пациентов с распространенным колоректальным раком.

Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина - является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I.